Білки APOE3 і APOE4 схожі за структурою, але небезпечний для нашого мозку тільки один з них.
Вченим вперше вдалося з'ясувати, як саме найвідоміший генетичний фактор ризику хвороби Альцгеймера стає причиною розвитку захворювання. Більш того, дослідники змогли «полагодити» цей ген і «стерти» його патогенні прояви.
Роль гена аполіпопротеїну E (APOE) у розвитку хвороби Альцгеймера зараз вивчається вкрай інтенсивно. Вчені, наприклад, вже знають, що наявність однієї копії варіанту APOE4 збільшує ризик захворювання в 2 - 3 рази, а двох копій - в 12 разів.
У нормі ген APOE управляє синтезом білка з тією ж назвою. Потім отриманий білок з'єднується з жирами, формуючи ліпопротеїни. Останні, в свою чергу, допомагають транспортувати холестерин по кровоносній системі і керують його рівнем.
Однак генетичний варіант APOE4 небезпечний для мозку. У декількох дослідженнях було показано, що він збільшує ризик формування токсичних амілоїдних білків і токсичного ж тау-протеїну.
Група вчених з Інститутів Гледстоун (Gladstone Institutes) в Сан-Франциско вирішила з'ясувати, як саме генетичний варіант APOE4 бере участь у розвитку хвороби Альцгеймера. Результати роботи опубліковані у виданні Nature Medicine.
APOE4 вперше вивчався в людських клітинах
Дослідники задалися питанням, в чому полягає невелика, але критично важлива відмінність між генетичними варіантами APOE3 і APOE4. Чи втрачає білок, що синтезується за участю APOE4, свої функції? Чи справа в тому, що порівняно великі кількості APOE4 мають токсичний ефект?
За словами ведучого автора роботи, доктора Ядуна Хуана (Yadong Huang), професора неврології та патології в Каліфорнійському університеті в Сан-Франциско (University of California, San Francisco), пошуки відповідей на ці питання вкрай важливі: "Це важливо в фундаментальному плані, - пояснює професор, - оскільки впливає на підхід до лікування. Якщо пошкодження викликаються порушеннями функціонування білка, можна підвищити рівень останнього, щоб відновити нормальну життєдіяльність.
Але якщо накопичення протеїну призводить до появи токсичного ефекту, вироблення такого білка слід зупинити, щоб захистити організм від його руйнівного впливу ".
У рамках нової роботи вчені змоделювали захворювання в культурі людських клітин, вперше вивчивши вплив APOE4 на клітини мозку людини.
Доктор Хуан пояснює, чому зміна моделі сама по собі стала величезним кроком на шляху дослідження хвороби Альцгеймера: "Багато препаратів відмінно працюють на модельних мишах, а потім провалюються на клінічних випробуваннях. Те, наскільки погано модель з використанням мишей відтворює хворобу у людини, викликає ряд побоювань ".
У мишей і людей: дослідження продемонструвало відмінності
Застосувавши технологію стовбурових клітин до клітин шкіри пацієнтів з хворобою Альцгеймера, що були носіями двох копій гена APOE4, доктор Хуан і його колеги створили нейрони. Аналогічні маніпуляції були проведені з клітинами шкіри здорових людей-носіїв двох копій гена APOE3.
Вчені виявили, що в клітинах людського мозку білок APOE4 володіє «патогенною структурою». Це означає, що аномальна форма білка заважає йому нормально функціонувати, що і призводить до серії проблем, що викликають захворювання.
Дуже важливо, що дослідники також описали наступне спостереження: «APOE4 підвищує вироблення [бета-амілоїда] в людських, але не в мишачих нейронах».
У нейронах мишей активізації синтезу бета-амілоїда не спостерігається, і це може пояснити невідповідності в ефективності одних і тих же препаратів, що вводяться людям і мишам. Ця інформація вкрай важлива для майбутньої розробки препаратів.
Коригуючи «зламане»
На наступному етапі роботи доктор Хуан і його колеги вирішили з'ясувати, чи викликається захворювання втратою білка APOE3 або накопиченням білка APOE4.
Для цього дослідники порівняли нейрони, які не виробляли ні APOE3, ні APOE4 з клітинами, в які вводився APOE4. Перші продовжували нормально функціонувати, в той час додавання APOE4 призводило до появи порушень, характерних для хвороби Альцгеймера. Цей експеримент підтвердив гіпотезу, згідно з якою причиною розвитку хвороби є присутність білка APOE4.
На останньому етапі дослідження вчені стали шукати спосіб «полагодити» APOE4. Для цього дослідники застосували раніше розроблений «структурний коректор», що робить APOE4 схожим на APOE3. Введення «коректора» в нейрони з геном APOE4 виправило дефекти, знищило ознаки захворювання, відновило нормальне функціонування клітин і допомогло нейронам прожити довше.
Можливо, в майбутньому цей підхід стане застосовуватися для лікування пацієнтів з хворобою Альцгеймера, які є носіями гена APOE4.